“正如靶向精准治疗一样，我认为科研工作很重要的是持续专注、凝心聚力。”在第7个全国科技工作者日来临之际，中国工程院院士、中国药科大学面向精准治疗的药物代谢动力学及成药转化研究团队负责人王广基，讲述了其团队面向精准治疗的创新生物药和高端制剂成药性评价的共性关键技术研究的故事。这个团队刚刚获得第三届全国创新争先奖奖牌，成员们以“成功来自于严格的自我管理和毅力”为科研座右铭，在创新药物研发、成果转化应用、助推生物医药转型升级发展道路上不断突破，在追求精业济群、兴药为民的道路上持续钻研。 讲述科研真谛——新药开发终端解决问题、在临床病人身上得到安全疗效
作为“863”重大专项“临床前药代动力学关键技术及平台研究”的全国牵头人，王广基与药学结缘，已有近半个世纪。1977年9月，王广基毕业于南京药学院（现中国药科大学）。当时，我国药物代谢动力学研究还处在起步阶段，其研究需用数学模型、数学方程等形式描述药物在体内的动态变化过程，这门新学科让王广基着迷。1982年至1995年，王广基陆续在瑞典卡罗琳斯卡医学院、澳大利亚昆士兰大学药学系和新西兰奥塔哥大学药学院学习。
1995年，时任中国药科大学夏霖副校长盛邀王广基归国工作。面对新西兰优渥的科研生活条件及稳定的科研前途，王广基秉持初心，他认为科学家应该执着于科学，但是更应该执着于家国情怀，个人的成就再高也比不上看到祖国药学事业蓬勃发展的喜悦。他谢绝了导师的续约，于1995年毅然回到了中国药科大学任教，此后在药大组建了中国第一个药代动力学博士点，并主编了教育部研究生教材《药物代谢动力学》。
从青壮小伙到古稀之年，王广基发扬祖国药学事业的理想光芒丝毫未曾褪减。从1977年至今的近半个世纪里，王广基长期在药代动力学领域深耕细作，始终聚焦生物医药领域前沿，突破药物新靶点的发现、面向精准治疗的创新生物药、细胞治疗药物和高端制剂的研发和转化等生物医药领域的“卡脖子”问题。
“科研要落地，成果要为民，只有真正到新药开发终端解决问题、在临床病人身上得到安全疗效，才是我们科研的真谛。”王广基讲述了自己近50年来研究药物代谢动力学的初心。药物代谢动力学是贯穿药物发现、开发和临床应用全过程的重要学科，应用非常广泛。例如，药物的吸收、分布、代谢、排泄过程是决定化合物成药的关键，建立高水平的临床前药代动力学技术平台对于新药创制研发必不可少。针对中药复杂组分检测难、代谢途径鉴定难、物质基础解析难等关键问题，构建国际先进的中药药代动力学纵贯研究体系，可以揭示中药多靶点、整体调节的作用，解决中药体内过程“黑箱”难题，促进中药现代化。针对 CAR-T、干细胞等细胞药物快速发展及成药转化的重大需求，开发适合活细胞药物的药代动力学及成药性研究技术体系，可以揭示活细胞药物体内命运与药效的关系，助力临床精准治疗方案制定。
“可以说，药物代谢动力学与人们的生活和健康息息相关，可以通过精准定量的方式解释药物在体内的动态过程，以具体数值解释药物如何发挥作用。举一个简单的例子，药品说明书上通常会介绍药物一天服用几次，每次服用几粒。这正是通过药动学研究发现了药物的作用时长以及相关浓度，并以此指导用药。除此之外，药物的相互作用、副作用、个体差异都与药代动力学研究密不可分。另外，药代动力学在新药以及创新药的研发过程中扮演了举足轻重的角色：创新药物研发初期，需要考察药物在体内的动力学特征，推测其成药性优劣。创新药物研发后期，更关注通过药物代谢动力学和临床前研究指导临床给药方案的设计，药物代谢动力学贯穿了药物研发到临床应用的始终，是药物安全有效、质量可控的有力保障。”王广基介绍。
剖析成功格言——成功来自于严格的自我管理和毅力
作为“863”重大专项“临床前药代动力学关键技术及平台研究”的全国牵头人，王广基院士在国内建立了国际先进的临床前药代动力学技术平台体系。他领衔的团队面向我国生物医药发展的重大需求，近年来完成45个新药/新制剂的药代动力学及成药性研究，合作获得新药证书2件、临床试验批件11个，为我国创新药物研发、成果转化应用、助推生物医药高质量发展做出了突出贡献。
面向我国生物医药产业国际化、转型升级的重大需求，团队开拓了中药多成分药代动力学研究理论方法，推动中药药代动力学研究从“单成分”到“多成分”。率先在国际上提出“靶细胞药代动力学”研究理论，实现药代动力学从“宏观”血浆到“微观”细胞的突破。建立了细胞与基因治疗药物的药代药效研究及成药性评价体系，实现药代动力学研究从“传统化、中、生药物”到“活细胞药物”的变革。而在王广基院士看来，科研的成就来自于一句座右铭——成功来自于严格的自我管理和毅力。
“这句话也刻在了我们实验室的墙上，希望团队在做学问时能时刻铭记。正如靶向精准治疗一样，科研工作很重要的是持续专注、凝心聚力。我比较少使用智能手机，希望保持高质量的专注、钻研。做科研就要凝练目标和方向，找准一个目标，潜心投入、全神贯注、屏息凝神地持续专注，才能实现突破。”王广基院士说。
近年来，我国生物医药产业发展迅猛，面临重大的机遇和挑战。药物研发也从以前的小分子化药、靶向药物、抗体药物发展至细胞药物。王广基院士介绍了团队最新研究成果，目前，团队针对CAR-T、干细胞等细胞药物快速发展及成药转化的重大需求，建立了适合活细胞药物的药代动力学及成药性研究技术体系，揭示活细胞药物体内命运与药效的关系。现已助推了2个干细胞产品获CDE 临床批件3项。团队自主研发的治疗狼疮肾炎的干细胞产品获临床批件、国家卫健委临床备案研究批件。2019年，南京鼓楼医院“异体间充质干细胞治疗难治性红斑狼疮的关键技术创新与临床应用研究”荣获国家技术发明二等奖。为了让更多患者受益，南京鼓楼医院孙凌云教授找到王广基院士团队合作，将这一医疗技术转化为干细胞药物，让治疗更加安全有效、质量可控。如今，这一由我国自主研发的治疗狼疮肾炎的干细胞产品已经进入II期临床阶段。
弘扬科学家精神——包含创新、慧心、匠心与合心
“科学家精神中最纯粹的是要坚持热爱科学，保持对科研事业的激情和追求。”在王广基院士看来，科学家精神的第一个含义是创新。
“创新的痛点与难点在于自主创新投入大、周期长、显效慢，风险高。所以，我们要加强合作创新、重视‘政产学研用’一体化发展。”王广基院士拿中医药的药物代谢动力研究和成药转化来举例。中药现代化的难点是“药效明确、药效物质基础不明确”，严重制约了中药走向国际医药市场。如何建立适用于中药多成分、多靶点的一套研究技术体系，如何从分子水平科学阐述中药“整体观”作用机制是揭示中药物质基础，促进中药现代化的关键。“中药是非常复杂的体系，在体内易发生广泛代谢，其活性物质往往是原形成分及其代谢产物的组合。而中药的药效则是其所含众多化学成分及各类代谢产物的综合作用。因此，我们团队不断创新，提出中药体内‘质变代谢、量变代谢、内化代谢’的多向代谢新理论，对于理解中药多靶点、整体调节的作用具有重要意义；此外，建立多项中药复杂组分及其代谢产物分析的普适性关键技术，可以解决中药复杂组分体内测定难的问题。我们团队建立化学蛋白质组新技术，可解析中药复杂组分的作用靶标并确证药效机制，为深入解析中药代谢药效关联提供了具有普适性的技术方法；中药大多口服利用率低，大量中药组分蓄积于肠道。我们团队提出‘中药-菌群-宿主共生代谢’理论，揭示中药组分可通过‘心肠轴’‘脑肠轴’发挥远程调控作用。基于这个研究模式，团队从《本草纲目》里提到‘久食令人欣喜’的一种药材获得灵感，并提炼出新的化合物，发掘了可以快速抗抑郁的新药ZH01，目前已申请专利。”
王广基院士对科学家精神第二个定义是慧心和匠心。“药学之慧心，强调能够提出创新的思路和方法，以及独到的科学见解，最终为中国医药行业带来新的认识和突破，做有用、能解决临床问题、能落地的科研；药学之匠心，要求在实验设计、数据分析和结果解读等方面精益求精，追求卓越的科研品质，将科研工作推向更高的水平；慧心和匠心相辅相成，共同构成了优秀科研人员的核心素质，慧心帮助科研人员启发创新思维，匠心则保证科研工作的严谨性和可靠性，确保研究结果的准确性和可重复性。因此，要不断提升对问题的洞察力和专注，这需要广泛的文献阅读、终身学习模式，同时注重实践和实验技能的培养。”
王广基院士对科学家精神第三个定义是“合心”。“做科研一定不能闭门造车，切忌只埋头苦干，一定要学会抬头问路。药学本身就是一门融合了医学、化学和生物学等多种学科的交叉学科，从事药学研究尤其强调团队合作的重要性，从不同的角度和思维方式中汲取灵感，启发思维。”
寄语高考学子——愿我们同行在精业济群、兴药为民的道路上
近年来，生物医药和大健康产业越来越受到关注和重视。江苏是生物医药大省，2022年全省生物医药产业实现产值超5000亿元，约占全国的1/6。
“药学承接着生命之重，是一个长耗时、高投入、高风险的产业。一种新药的研发，往往需要历时十余年，投入数十亿元。最终进入临床的产品仅有不到10%能获批上市。这就意味着，药学研究必须耐得住寂寞，受得了挫折，始终追求精益求精。”王广基介绍，作为专业科研团队，首要任务就是聚焦省内制药行业的痛点难点和“卡脖子”问题，聚力原创科技攻关，形成关键性科技成果。同时也要发展“产学研”的合作，推动校地企共建，推动关键技术以及原创成果的落地。王广基院士团队牵头建立了“原创药物技术创新研究院”，助力打造医药产业地标“江宁药谷”，希望能够推动基础研究成果快速转化。2021年，中国药科大学与南京江宁高新区共同成立原创药物技术创新研究院，聚焦肿瘤、代谢性疾病、心脑血管疾病等疾病，在新靶标发现与确证、创新药物一体化研发方面，已与天士力、华海制药等大型医药企业建立了深度合作模式，截至目前设立新药研发项目20余项。其中，团队核心成员、中国药科大学校长郝海平教授牵头研发的原创双靶标抗前列腺癌药物，于2022年以1.2亿元成功转化给天士力帝益药业。
奋斗成就使命，实干托起梦想。王广基院士深情寄语即将高考的高三学子：“欢迎学子们报考药学。药学的核心是关注人类的健康福祉。我国诺奖获得者屠呦呦经过不懈探索，最终发现具有抗疟作用的青蒿素。如果选择了药学专业，你们将走进一个伟大而光荣的领域——以守护人民健康为己任，以创新药物、推动医疗进步而努力奋斗。愿你们的药学之旅充满成长与光彩，愿我们同行在精业济群、兴药为民的道路上。”
来源：2023年5月31日 新华社
通讯员：姜晨、周天健 记者：耿春晓 视频：海润青、瞿凯亮、卢雨辰 摄影：闫瑞
